前作パラサイトイヴ２のネオミトコンドリアの反乱事件（2000年9月）から10年。

ニューヨークを新たな異形が襲う。

その形状からツイステッドと名付けられたそれは「バベル」と呼ばれる巣を形成。

ここに至り、合衆国政府は対ツイステッド対策チーム（Counter Twisted Investigation/略称CTI）を組織した。

前作の主人公、アヤ・ブレアは記憶を失いさまよっているところをCTIに保護され、過去を変えることで未来をも変えるシステム「オーバーダイブシステム」の唯一の適合者となったことから、ツイステッドと戦うことになるのである。

ミッションごとに過去の失敗したある作戦をやり直して成功させるのがこのゲームの基本進行です。

そして過去に戻ったアヤは、その作戦に参加していた兵士に憑依します。

※見た目はアヤになります。

オーバーダイブした兵士の武装がそのまま使えたり、たとえば、今いる場所からは行けない場所にいかなきゃいけない場合、そこにいる兵士にオーバーダイブしたりなど、これを使いこなさなきゃこのゲームはクリアできません。